“청각 및 평형장애 치료길 여는 보건의료기술개발”
내이는 소리를 인지하는 청각기관 와우관(cochlear)과 평형감각기관 전정기관(vestibular)으로 구성되어 있다. 외이와 중이 고막과 이소골을 통과하면서 발생한 소리의 진동파는 내이 엔도림프를 통과하여 청각유모세포(cochlear sensory hair cell; 사람에서 약 1,5500개 세포)에 전달된다. 청각유모세포의 자극은 전기 신호와 신경전달물질을 통하여 청신경(auditory nerve)에 전달되어 대뇌의 청각피질에서 소리와 음의 신호로 인지, 해석된다. 전정기관은 반규관(semicircular canal)과 이석기관(otolith organ)으로 구성되며, 회전운동과 직선운동에 관여하며, 감지된 신호는 뇌교와 연수에 위치한 전정신경핵으로 연결되어 반사적 안구운동에 관여하는 전정안구반사(vestibuloocular reflex)와 반사적인 사지근의 수축작용에 관여하는 전정척수반사(vestibulospinal reflex)를 통하여 신체의 평형 기능을 조절한다.
이러한 내이 기능의 이상인 난청과 어지러움증은 21세기에 산업발달과 노령인구 증가 등의 원인으로 급증하는 추세이며, 우리나라 전체 인구의 15%가 청각 및 평형기능 감각장애로 고통 받고 있다. 인간의 감각기관 장애 중에서 가장 빈도가 높은 청각장애는 신생아에서 1-3/1000명 정도의 비율로 선천성 난청(congenital deafness)이 발견되며 소아시기에 1/1000명 정도로 후천성 청각기능 상실(acquired deafness)이 발생한다. 또한 이독성 약물, 산업공해, 상해사고, 및 노인성 난청 등의 다양한 원인 증가에 의한 청력기능 손상은 우리사회에서 주요한 인체기능장애의 하나로 부각되고 있다. 현재는 의학의 발달과 감염에 대한 효과적인 치료와 계몽으로 이독성 약물이나 사고에 의한 청력 상실은 많이 감소하였으나, 상대적으로 유전성 난청의 발생률이 증가하는 추세이고 특히 유전적 요인과 환경적 요인에 의한 암발생 증가로 인한 방사선, 항암제등의 사용이 많아지고 이들의 부작용에 의한 청력 상실이 빈도가 증가되고 있다. 특히 노령인구의 급속한 증가는 노인청 청각기능 장애에 기인한 건강비용의 급격한 증가가 우려되는 상황이다. 따라서 국가차원에서 내이 전정와우기관에 대한 전문화되고 집중적인 연구집단을 육성하고 국제적으로 경쟁력이 있는 연구자원의 확보와 전문인력 양성을 위한 전문센터의 설립은 내이기능 연구와 활용기술 개발의 국가적 부가가치 증대와 더불어 국민복지 증진을 위하여 반드시 필요하다.
이러한 요구에 부응하여 원광대학교 의과대학 전정와우기관 연구센터는 과학기술부/한국과학재단의 기초의과학 지원정책의 일환으로 2002년 기초의과학연구센터(센터명: 전정와우기관 연구센터)로 선정되었으며, 21세기에 급증하고 있는 인체장애인 “난청과 어지러움증”에 대한 전기생리학적, 분자생물학적, 약리학적 측면에서의 유기적인 조직체계를 유지하여 통합적인 연구를 수행하여 최종적으로는 전정와우기관 관련질환의 병인규명, 진단법 및 치료기술개발을 목적으로 연구에 매진하고 있다.
1. 센터의 목표
“전정와우기관 연구센터(Vestibulocochlear research Center; VCRC)”의 최종 연구목표는 "전정기관 기능조절 물질(기술)개발과 내이질환 치료제(법) 개발"이다. 이를 달성하기 위하여 현재 2단계 연구과정에서는 1개의 총괄과제 및 2개의 세부과제를 운영 중이다.
■ 제1총괄괄제 : 전정와우기관 진단 및 치료기술개발 연구
■ 제1세부과제 : 전정와우기관의 발생과 병태생리 연구
- 전정와우기관 유모세포에서 감각신호 발생과 신경망에서 신호처리 체계규명
- 전정와우기관 유모세포 손상의 병태생리학적 기전 연구
- 전정와우기관 질환의 진단 및 치료장비의 기초기술 개발
■ 제2세부과제 : 전정와우기관 유모세포 성장 및 회복 기전의 연구
- 유모세포의 성장, 분화 및 손상의 신호전달기적 연구
- 유모세포의 성장, 분화 및 사멸을 조절하는 유전자 발굴 및 기능연구
- 전정와우기관 청각줄기세포 연구
- 전정와우기관 손상억제 약물 개발 및 작용기전 연구
2. 단계별 연구개발 목표
2-1. 1단계: 연구기반조성 및 센터의 체계화
1) 청각 유모세포에서 신호발생 측정 방법의 정립과 전정와우신경의 신호전달 특성의 규명
2) 청각 유모세포에서 신호발생기전 규명 및 전정와우신경핵에서 신호처리 특성의 규명
3) In vitro 전정와우 기관 및 세포 배양법 확립
4) 청각 유모세포 성장 및 손상 신호전달기전 분석
5) in vivo 및 in vitro 난청유발 실험모델 확립
6) 청각 유모세포 손상억제약물 탐색 및 작용기전 규명
2-2. 2단계: 연구내용 심화 및 센터의 국제화
1) 유모세포 손상에 의한 중추신경세포 흥분성의 변화 및 신경가소성 형성 조절 기전 규명
2) 유모세포 소기관의 병태 조직학적 특성 규명
3) 유모세포 특이 유전자 발현변화 동정 및 신규 유전자 발굴 및 기능 조절규명
4) 유모세포 특이 유전자의 세포내 신호 전달 네트워크 규명
5) 유모세포 손상인자를 억제하는 물질규명 및 효능 약물의 표적인자 발굴
6) 청각 줄기세포(SH-ES cell)의 성장/분화 조절 유전자 발굴
7) 선천성 청각장애 유전자(DFN), Connexin26 및 Pendrin의 변이/다형성 염기서열
분석
2-3. 3단계: 연구결과 활용 및 센터의 자립화
1) 형질전환 모델에서 전정와우 기능평가 지표개발
2) 중추신경계 신경가소성을 응용한 내이질환 치료기술개발
3) 유모세포 손상의 재활기전 및 재활조절물질 연구
4) 전정와우 in vivo 기능회복 실험모텔 구축- 줄기세포를 이용한 세포치료기술
5) 표적인자와 효능약물의 상호 관계 규명 및 체내 약물 동태 연구
6) 효능 약물 전달 시스템 개발 연구
3. 세부과제별 연구배경 및 목적
3-1. 제 1세부과제
1) 평형감각 중추신경세포에서 유모세포의 손상에 의한 세포 흥분성 변화기전 연구
: 급성 저혈압 후 내측 전정신경핵에서 glutamate의 농도변화
→ 중추신경계에서 glutamate는 대표적인 신경전달물질이며 전정기관에서 glutamate 및 glutamate 수용체들은 말초 전정수용체, 전정신경절 및 전정신경핵에 분포하여 말초 전정기관의 흥분성 구섬성 신호의 전달에 중요한 역할을 한다. 여러 가지 방법으로 중추신경계의 분자적 변화를 측정하고 있지만 in vivo에서 변화하는 물질의 농도 변화를 직접 측정해 볼 필요가 있다. 따라서 자극을 가했을때 신경전달 물질인 glutamate의 직접적인 농도 변화 조사한다.
2) 유모세포 손상 실험모델에서 중추신경계 회로망의 신경가소성 형성 및 조절기전 규명
:고중력 자극에 노출된 흰쥐에서 전정기관의 적응성 신경가소성
→ 이석기관은 유모세포의 상부에 탄산칼슘 성분으로 구성된 이석이 위치하여 자세나 중력의 변화를 감지하는데, 난형낭(utricle)은 수평선가속운동에, 구형낭(saccule)은 수직선가속운동에 관여한다. 따라서 이석기관은 1 G의 지상에서 무중력 상태인 우주공간으로 여행하거나 또는 우주공간으로부터 지상으로 복귀하였을 때 다양한 생체반응의 변화에 관여하는 것으로 알려져 있다. 무중력 상태는 전정기관의 이석기관 뿐만 아니라 비전정성 중력수용기(non-labyrinthine graviceptors)인 마지막 늑골근처의 내장에 위치한 중력수용기, 경부근과 사지근, 피부 등으로부터 구심성 신호의 입력을 상실시키기 때문에 각가속운동을 감지하는 반규관과 시각으로부터의 구심성 신호는 변화하지 않지만 선가속운동을 감지하는 이석기관으로부터 구심성 신호의 감소로 인하여 전정기관, 안구, 체성감각수용기로부터의 입력신호와 지상에서 이미 입력되어 중추신경계에 저장된 정보 사이에서 감각신호의 불일치(intersensory conflict)로 항공멀미증상과 자세조절을 감소시키는 공간 지각력의 장애(spatial disorientation)를 동반한다. 또한 우주왕복선 비행사의 약 70%에서 궤도비행 시작 1-5일 동안 항공멀미를 경험한다고 한다. 그러나 시간이 경과함에 따라 중추신경계내에 저장된 복합적인 감각양상이 재정비되는 적응과정이 발생하여 항공멀미는 회복된다. 따라서 항공멀미는 무중력상태에 대하여 적응하기 위한 부작용이라 할 수 있으며, 미항공우주국에서는 이러한 현상을 항공적응증상(space adaptation syndrome)이라 명명하게 되었고, 신경과학적 측면에서는 신경가소성으로 설명하고 있다. 실험적으로 중력변화에 대한 적응현상의 연구는 인간을 대상으로 수행할 경우 많은 한계점을 가지고 있기 때문에 동물을 대상으로 다양한 연구가 추진되고 있으며, 무중력 환경에서의 실험은 많은 경비가 소요되기 때문에 현재 지상에서 원심력을 이용하여 중력을 증가시키는 방법을 사용하고 있다. 본 연구에서는 회전자극기에 동물상자를 그네처럼 연결하여 회전자극을 가하면 회전에 의한 원심성 선가속 벡터와 중력에 의한 선가속 벡터의 벡터합에 의하여 중력을 생성할 수 있으며 회전속도 혹은 회전축으로부터 동물상자의 거리를 조절함에 따라 중력의 강도를 조절하고 이를 통하여 고중력 자극에 노출된 흰쥐에서 전정기관의 적응성 신경가소성을 연구하고 있다.
3-2. 제 2세부과제
1) 자유라디칼, 노화, 손상등에 의한 유모세포의 성장, 분화 및 사멸을 조절하는 유전자 및 redox cycle regulators 기능연구: The Effects of Pro-inflammatory cytokines on the apoptosis of sensory hair cells
→ 청각은 노화, 소음, 이독성 약물등을 포함한 다양한 자극을 통하여 청각세포에 손상을 초래하고 결국에는 영구적인 청력손실을 유발하게 된다. 노화에 의한 청각세포의 세포고사와 소음에 의한 세포고사 그리고 항암제 cisplatin 이독성 등의 작용기전으로 산화적 손상기전이 밝혀져 있지만 이 과정에서 염증반응의 역할은 전혀 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 cisplatin 이독성 모델에서 산화적 세포손상의 기능성 유전자와 inflammatory cytokines의 역할과 기전을 HEI-OC1 청각세포주와 organ of Corti explant 그리고 auditory brainstem response(ABR)를 이용하여 in vivo 연구를 하고 있다.
2) 선천성 난청유전자 (GJB2와 PDS) 변이/다형성 부위 염기서열 확인 및 유전자 확보
→ 보건복지부 보고에 따르면 2004년 3월까지 등록된 청각 장애인의 수는 130,268명으로 전 년도에 비해 4,000명 정도가 증가하였다. 하지만 등록하지 않은 청각장애인 수가 더 많을 것으로 추정되어, 난청을 갖고 생활해가는 인구는 훨씬 더 많을 것으로 보인다. 매년 증가 추세를 보이는 난청 질환은 인공와우이식 수술이나 보청기를 이용하는 방법이 난청에 대한 대처 방법의 전부이다. 선진외국의 경우 선천성 난청은 초기에 진단하여 적절하고 빠른 재활 치료를 시작함으로서 정상적인 사회생활의 적응이 가능하여 현재 선천성 난청의 조기 진단에 대한 관심이 많아지고 있으며, 조기 진단을 위한 유전자 분석에 다양한 방법이 제시되고 있다. 본 연구에서는 선천성 난청유전자인 GJB2(connexin 26)와 PDS (Pendred; SLC26A4) 유전자의 변이를 난청환자를 대상으로 분석하여 한국인 특유의 변이를 발굴하고 효율적인 진단의 방법을 연구하고 있다.
3) 줄기세포의 감각세포로의 성장/분화 유도 및 성장/분화 표식인자의 최적 발현조건 확립
→ 배아줄기세포는 인간의 모든 장기의 기능에 적합한 조직으로 분화될 수 있는 잠재력을 가진 만능세포로서, 이들 줄기세포의 배양 및 분화 유도기술은 현재 가장 핵심적인 생명공학 기술의 하나로 대두되고 있다. 배아줄기세포를 이용하여 청각 유모세포와 청신경 손상을 대체할 수 있는 세포 대체 치료법(cell replacement therapy)을 개발하고자 mitogenic 혹은 세포 성장인자 등을 이용하여 배아줄기세포로부터 청각유모세포로의 분화 조건을 확립하고 이 과정에서 발현하는 유전자의 기능을 발굴하고자 한다.
4. 센터 참여인력
현재 원광대학교 의과대학 전정와우연구센터는 미생물학교실 박래길교수를 센터장으로하여 11명의 교수진, 연구교수 5명, posrdoc 1명, 대학원생 27명 그리고 연구원 10명 그리고 행정요원 2명이 전정와우기관의 평형기능과 청각기능에 관한 연구에 참여하고 있다.
5. 센터연구 기대효과
내이질환의 병태생리학적 진단지표를 전기생리학적, 생화학적 분석으로 데이터베이스화하고 유모세포성장과 손상에 관여하는 새로운 유전자 발굴, 내이질환 치료, 진단 및 예방을 위한 기술과 물질의 개발에 대한 원천정보지식 발굴에 기여를 하리라 생각된다. 또한 우리 센터의 연구성과는 소외된 학문분야의 하나인 “청각 및 어지럼증” 연구의 활성화와 전문인적자원 양성에 기여하여 국내외 내이질환 관련 바이오산업의 기반확립에 학문적, 기술적 견인차 역할을 하여 국민보건과 감각장애자의 복지향상에 기여하리라 기대된다.
5. 기타
- 센터명: 전정와우기관 연구센터
- 센터 영문명: VestibuloCochlear System Research Center (VCRC)
- 센터장: 박 래 길
- 센터 전화번호:063-850-5678
- 센터 홈페이지주소: http://vcrc.wonkwang.ac.kr
- 센터 e-mail주소: vcrc@wonkwang.ac.kr
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